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Alzheimersche Krankheit - Stand der Forschung


Als Alzheimer 1906 erstmals eine "eigenartige Krankheit der Hirnrinde" beschrieb, ahnte er nicht, dass diese Krankheit fast ein Jahrhundert später eines der Hauptthemen neurowissenschaftlicher Forschung sein würde.

Das grosse Interesse, das dieser Krankheit heute entgegengebracht wird, liegt in ihrer Häufigkeit, in ihrem jahrelangen und unausweichlich progredienten Verlauf und in ihren Symptomen begründet, welche eine würdevolle menschliche Existenz schwer beeinträchtigen. Nach zunehmenden Gedächtnisstörungen leiden die Kranken unter einem wachsenden Verlust ihres Denk- und Urteilsvermögens, ihrer Sprache, verlieren schliesslich ihre Persönlichkeit und sind auf die Hilfe Dritter angewiesen. Die Alzheimersche Krankheit weist eine mit dem Alter wachsende Häufigkeit auf. In den westlichen Ländern sind 5% der Bevölkerung über 65 Jahren und 20% der Bevölkerung über 80 Jahren betroffen; mit zunehmendem Durchschnittsalter der Bevölkerung werden diese Zahlen in den nächsten Jahren deutlich steigen. Die Anzahl der zur Zeit in Deutschland erkrankten Patienten wird auf ca. 800.000 geschätzt. Alzheimer-Patienten sind bis zu ihrem Lebensende besonders pflegebedürftig, was entsprechende Sozialkosten verursacht. Die Alzheimersche Krankheit ist Hauptursache altersverbundener Demenz und liegt nach amerikanischen Daten an vierter Stelle der Todesursachen-Statistik. Eine kausale Therapie gibt es bislang nicht, die wenigen symptomatischen Therapieansätze sind unbefriedigend und beeinflussen den Verlauf der Krankheit nicht. Dennoch liegt die Höhe der jährlich in Deutschland in die Alzheimer-Forschung fliessenden öffentlichen Mittel unverständlicherweise erheblich unterhalb dessen, was etwa pro Kopf der Bevölkerung von den Vereinigten Staaten hierfür ausgegeben wird. Dies hängt damit zusammen, dass "dank" fehlender sozialer Netze die Problematik langjähriger Pflegebedürftigkeit in den Vereinigten Staaten seit vielen Jahren stärker als bei uns im Bewusstsein der Öffentlichkeit ist.

Es war das Verdienst Alzheimers, die zu fortschreitendem Gedächtnis- und Persönlichkeitsverlust führenden Hirnveränderungen mikroskopisch zu beschreiben. Der Gehirnschwund ist neuropathologisch durch Nervenzelluntergänge, den nach Alzheimer benannten Fibrillenveränderungen und pathologischen Ablagerungen in der Hirnrinde gekennzeichnet. Alzheimer bezeichnete die heute mehr denn je im Mittelpunkt der Forschung stehenden kugelförmigen Proteinablagerungen, die die Hirnrinde Erkrankter durchsetzen und ihre hochkomplizierte Mikro-Architektur zerstören, als "Senile Plaques". Die biochemische Natur dieser auch als Amyloid bezeichneten Ablagerungen konnte erst 1985 entschlüsselt werden. Als Hauptbestandteil der senilen Plaques erwies sich ein aus 42 Aminosäuren bestehendes und heute beta-A4 oder beta-amyloid genanntes Eiweissmolekül. Auf die Entdeckung von beta-A4 folgte 1987 die Identifizierung des Amyloid-Vorläuferproteins APP (Amyloid Precursor Protein). beta-A4 ist ein in der Zellmembran gelegenes Teilstück von APP, ein Zellkontakte vermittelndes und in besonderem Masse von Nervenzellen produziertes Membranmolekül. Eine intensive und rasant fortschreitende internationale Forschung beschäftigt sich seit 1987 mit der Regulation von APP, der Freisetzung von beta-A4 und den Faktoren, die zu seiner pathologischen Ablagerung im Gehirn führen. Obwohl APP im gesamten Organismus gebildet wird, lagert sich sein Teilprodukt beta-A4 ausschliesslich in der Hirnrinde und in den Gefässwänden der Hirnrinde und weichen Hirnhäute ("Kongophile Angiopathie") ab. Warum die Ablagerungen auf das Hirn umschrieben sind, ist unbekannt.

Es ist heute unbestritten, dass APP und beta-A4 eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Alzheimerschen Krankheit spielen. Die wesentlichen Argumente hierfür ergeben sich aus den Forschungsergebnissen der letzten Jahre, deren Kern-Punkte im folgenden kurz dargestellt sind. Dabei spielen Molekularbiologie und Molekulargenetik in ihren verschiedenen Facetten eine entscheidende Rolle.

Mit der Identifizierung von APP konnte sein Gen auf Chromosom 21 lokalisiert werden. Patienten mit Trisomie 21 (als häufigste Chromosomen-Aberration auch als Down-Syndrom oder Mongolismus bezeichnet) haben gegenüber Normalpersonen ein zusätzliches Chromosom 21 und damit pro Zelle ein überzähliges APP-Gen. Hieraus ergibt sich eine vermehrte Synthese von APP, erhöhte APP-Spiegel wurden im Blut von Patienten mit Down-Syndrom nachgewiesen. Down-Patienten entwickeln ausnahmslos die Symptome und das neuropathologische Vollbild der Alzheimerschen Krankheit zu einem gegenüber anderen Alzheimer-Kranken erheblich früheren Zeitpunkt. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die vermehrte Produktion von APP Ursache der Alzheimerschen Krankheit bei Down-Patienten ist.

Ein Teil der Alzheimer-Fälle ist dominant erblich und wird durch eine Mutation im APP-Gen auf 50% der Nachkommen übertragen, die familiären Erkrankungen haben zudem einen besonders frühen Krankheitsbeginn. Es fanden sich verschiedene unabhängige Familien mit unterschiedlichen Mutationen, die jeweils den Austausch einer einzigen Aminosäure bedingen. Alle diese Mutationen befinden sich jedoch im APP-Gen in direkter Nähe des beta-A4-Fragments. Zellbiologische Experimente konnten zeigen, dass die Mutationen den Metabolismus von APP derart verändern, dass mehr beta-A4 oder unlöslicheres, also schneller Senile Plaques bildendes beta-A4 freigesetzt wird. Dieser unmittelbare Zusammenhang zwischen einem veränderten Metabolismus von APP und einem frühzeitigen und unausweichlichen Auftreten der Alzheimerschen Krankheit unterstreicht eindrucksvoll die Bedeutung von APP und beta-A4 für die Pathogenese der Alzheimerschen Krankheit.

Schliesslich ist beta-A4 neurotoxisch und verursacht ein Absterben von in Kultur gehaltenen Nervenzellen. Es wird somit erklärlich, warum die fortschreitende Ablagerung von beta-A4 in senilen Plaques mit einer Minderung der Hirnleistung einhergeht. Die molekularen Mechanismen, mit denen beta-A4 die Neurodegeneration verursacht, sind noch unklar. Während nämlich frühe beta-A4-Ablagerungen, sogenannte "Diffuse Plaques" kaum neuronale Reaktionen auslösen, finden sich in der Peripherie weiter fortgeschrittener Ablagerungen stets zahlreiche aufgetriebene und auch neu aussprossende Nervenzellfortsätze. Hier spielen möglicherweise auch über Mikroglia-Zellen vermittelte immunologische Prozesse eine Rolle.

Unklar ist bislang, wie die sogenannten "Alzheimerschen Fibrillenveränderungen" oder "Tangles" zustandekommen. Letztere sind Verklumpungen von Eiweissen des Zytoskeletts, also spezieller Proteine in Nervenzellen, die die zelluläre Struktur und die intrazellulären Transportvorgänge aufrechterhalten. Alzheimersche Fibrillen finden sich allerdings auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen und könnten Folge chronisch die Nervenzellen schädigender Einflüsse sein.

Die Alzheimer-Forschung steht heute auf dem Fundament gesicherter molekularer Erkenntnisse bezüglich der zentralen Rolle, die der Ausbildung der senilen Plaques und einer gestörten Regulation des APP-Metabolismus zukommt. Eine leichte Ausbildung seniler Plaques ist eine normale Alterserscheinung und ist sogar bei verschiedenen Tierarten zu finden. Es gilt jetzt, diejenigen genetischen und äusseren Faktoren zu identifizieren, die eine frühzeitige und pathologisch gesteigerte Ablagerung von beta-A4 verursachen.

Jüngste Beispiele für neu erkannte genetische Risikofaktoren sind Apolipoprotein E und S182. Apolipoprotein E ist ein Cholesterin-Transporter des Blutes, dessen Bedeutung für die Alzheimersche Krankheit schwerlich vorauszusagen war. Jedoch zeigten Untersuchungen, dass Senile Plaques Apolipoprotein E enthalten und dass Apolipoprotein E mit beta-A4 äusserst resistente molekulare Komplexe bildet. Sich hieran anschliessende genetische Untersuchungen konzentrierten sich zunächst auf eine bestimmte Form familiärer Alzheimer-Erkrankungen und konnten Apolipoprotein E als wahrscheinliches Krankheits-Gen charakterisieren. Weitere breit angelegte Untersuchungen zeigten, dass das Vorhandensein der e4-Isoform das allgemeine Risiko, an Alzheimer zu erkranken, um das vier- bis fünffache erhöht. Ca 10% der Bevölkerung besitzen ein e4-Allel. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus, mit dem Apolipoprotein E die beta-A4-Bildung fördert, ist gegenwärtiges Forschungs-Thema vieler Laboratorien. Ende Juni 1995 wurde in der Fachzeitschrift "Nature" ein weiterer grosser Fortschritt publiziert, nämlich die Identifizierung des Gens, das für den grössten Teil der erblichen Alzheimer-Fälle mit Frühsymptomen verantwortlich ist. Das als S182 bezeichnete Gen kodiert ein in der Zellmembran gelegenes, bislang unbekanntes Eiweissmolekül. Mutationen dieses Proteins verursachen eine erhöhte Produktion von beta-A4 und führen zu frühen und schweren beta-A4-Ablagerungen im Gehirn. Sowohl Apolipoprotein E als auch S182 stellen also wiederum beta-A4 in das Zentrum eines von multiplen genetischen und äusseren Faktoren auslösbaren Krankheits-Prozesses.

Ein Beispiel für äussere, die Krankheit fördernde Einflüsse sind Schädel-Hirn-Traumen, die, auch wenn sie Jahre zurückliegen, das Risiko an Alzheimer zu erkranken erhöhen. Auch entwickeln Boxer frühzeitig beta-A4-Ablagerungen als Ursache der sogenannten "Dementia pugilistica". Wie tierexperimentelle Studien belegen, bewirken Hirnverletzungen eine vermehrte Produktion von APP. Eine ähnlicher Effekt wurde auch nach experimentell verminderter Sauerstoffversorgung bestimmter Hirnareale beobachtet. Es ist jetzt Aufgabe der Wissenschaft, weitere beeinflussbare und vermeidbare Risiko- und Umweltfaktoren zu identifizieren.

Jüngste Fortschritte gibt es auch bei der Schaffung praktikabler und realistischer Tiermodelle. Bei Nagetieren, Mäusen und Ratten, gibt es kein natürlich auftretendes Äquivalent der Alzheimerschen Krankheit. Nach jahrelangen zunächst erfolglosen Versuchen und mehreren, sogar aus so angesehenen Zeitschriften wie "Nature" und "Science" zurückgezogenen Publikationen wurde jetzt erstmals ein Stamm transgener Mäuse vorgestellt, der ausgedehnte zerebrale beta-A4-Ablagerungen ausbildet. Dies wurde dadurch erreicht, dass 40 Kopien eines mutierten menschlichen APP-Gens in das Erbmaterial der Mäuse eingeschleust wurden. Derartige Modelle sind essentiell, um die Entwicklung der beta-A4-Pathologie um Jahrzehnte zu verkürzen und um mögliche, die beta-A4-Ablagerungen verzögernde Medikamente in grossangelegten, systematisch geplanten Versuchen zu testen. Hier bilden also auf der Gentechnik basierende Tierversuche die Grundlage für die Entwicklung effektiver medikamentöser Therapieformen.

Zusammenfassend erleben wir heute eine Zeit, in der auf der Basis gesicherter Grundlagen die Suche nach therapeutisch beeinflussbaren Faktoren im Mittelpunkt steht. Die Erforschung der Amyloidablagerungen bietet die Chance, dass in naher Zukunft Medikamente zur Verfügung stehen, die nicht nur Spätstadien der Krankheit symptomatisch beeinflussen, sondern frühzeitig kausal und präventiv wirken. Eine der häufigsten Erkrankungen des ausgehenden 20. Jahrhunderts könnte dann wieder auf den Rang einer in Einzelbeschreibungen auftauchenden "eigenartigen Erkrankung der Hirnrinde" zurückkehren.


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